特集:尿酸値の高い人(痛風、高尿酸値血症)

痛風の生活指導
2000年以上も前から知られている古い疾患のひとつである痛風は、栄養豊富な食物を摂っていた人が多く罹患したため、
“Disease of Kings”と呼ばれていた時代もあった。
痛風の基礎病態である高尿酸血症の予防・改善には、生活習慣の是正が有用である。
ここでは、食物別、アルコール別のプリン体の含有量を紹介する。

プリン体の多い食品と少ない食品
プリン体を多く含む食物には、動物の内臓、魚の干物、乾物などがある。
通風や高尿酸血症患者はプリン体の摂取を制限されるが、プリン体はうま味のあるものに多く含まれるため、
低プリン食(=うま味の少ない食物)のみを毎日食べ続けることは難しい。
患者には、高プリン食を極力控え、プリン体の1日の摂取量が400rを超えないようにする。

プリン体の多い食品と少ない食品(r/100g)
@極めて多い(300mg〜):鶏レバー、マイワシ干物、白子(イサキ)、あんこう肝(酒蒸)、鰹節、煮干、干し椎茸
A多い(200mg〜300mg):豚レバー、牛レバー、カツオ、マイワシ、大正エビ、マアジ干物、さんま干物
B少ない(50mg〜100mg):ウナギ、ワカサギ、豚ロース、豚バラ、牛肩ロース、牛肩バラ、牛タン、マトン、ボンレスハム、プレスハム、ベーコン、ツミレ、ほうれん草、カリフラワー
C極めて少ない(〜50mg):コンビーフ、魚肉ソーセージ、かまぼこ、焼きちくわ、さつま揚げ、カズノコ、スジコ、ウインナーソーセージ、豆腐、牛肉、チーズ、バター、鶏卵、とうもろこし、じゃがいも、さつまいも、米飯、パン、うどん、そば、果物、キャベツ、トマト、にんじん、大根、白菜、ひじき、わかめ、こんぶ

アルコール飲料に含まれるプリン体
アルコール飲料は、上記の食品と比べるとプリン体の含有量は少ないが、内因性プリン体分解の亢進と腎における尿酸排泄低下に関係し、血清尿酸値を上昇させる。特にビールはプリン体を多く含むばかりでなく、エタノール等量で比較すれば他の酒類より高エネルギーであるため、肥満も助長する点に注意が必要である。血清尿酸値への影響は、日本酒1合、またはビール500ml、またはウイスキー60ml程度より現れると考えられる。


はじめに

痛風は1960年頃までには稀な疾患と考えられていた。
しかし食生活の欧米化やアルコール摂取の増加などにより、現在では本邦において約60万人の痛風患者がいると推定されている。
また痛風の基礎病態である高尿酸値血症も増加しており、現在成人男性の約20%以上が高尿酸値血症であると考えられている。
健常者の生体内には、通常1200mgの尿酸プールが存在する。
1日尿酸産生量(核酸分解および食物中のプリン体に由来する)はおよそ700mg/日であり、このうち約500mg/日が尿中に排泄され、約200mg/日が消化液、汗などに排泄される(腎外性排泄)。高尿酸血症はその成因から、尿酸産生量の増加(尿酸産生過剰型)、尿中尿酸排泄能の低下(尿酸排泄低下型)および両者の混在した混合型に分けられる。中村らの報告では、高尿酸血症の病型頻度は尿酸産生過剰型12%、尿酸排泄低下型60%、混合型25%、正常型3%であったとしている。

痛風関節炎は、高尿酸血症が持続した結果として関節液中に析出した尿酸塩が起こす結晶誘発性関節炎である。
痛風関節炎は痛風発作とよばれ、第1中足趾節関節や足関節などの下肢の関節に多く発症する。
急性痛風関節炎は疼痛、腫脹、熱感が強く患者のQOLを著しく阻害するが、通常7〜10日で完全に緩解し、次の発作まではまったく無症状であることが多い。血清尿酸値をコントロールせずに放置すると次第に痛風関節炎が頻発して慢性関節炎に移行する。また皮下に痛風結節と呼ばれる尿酸塩沈着を中心とした肉芽組織が出現してくるようになる。さらに高尿酸血症の持続により、腎髄質に尿酸塩沈着による慢性間質性腎炎の所見が出現し、これに痛風・高尿酸血症に高率に合併する高血圧、脂質代謝異常、糖代謝異常などの合併症による細動脈硬化が加わり、痛風腎を併発してくる。(頭1に特徴的な痛風腎の超音波像を示す。正常腎では腎髄質は腎皮質より低いエコーレベルを示すが、痛風腎では腎皮質よりも高いエコーレベルに抽出されるhyperechoicmedullaの所見を呈する)。痛風腎では放置すると次第に腎機能低下が進行し、かつては痛風腎から尿毒症への進展が通風患者の死因の第一位を占めていたが、現在では高尿酸血症治療の進歩により尿毒症は減少している。また高尿酸血症に伴う高尿酸尿症は尿酸結石形成ばかりでなく、カルシウム結石形成の危険因子であることも知られており、痛風・高尿酸血症患者には尿路結石が高率に合併してくることが知られている。
 最近の大規模臨床研究の成績から高尿酸血症が心血管疾患の独立した危険因子であることが次第に明らかになってきており、さらに高尿酸血症は生活習慣病やその集族であるメタボリックシンドロームと密接に関連しており、またメタボリックシンドロームの基盤であるインスリン抵抗性は高尿酸血症、酸性尿を介して痛風・高尿酸血症の腎合併症である痛風腎の発症・進展に関与していることがわかってきている。メタボリックシンドロームの各パラメーターと高尿酸血症の関連する機序は図2のように考えられている。すなわちメタボリックシンドロームの源流に位置する内臓脂肪蓄積は、尿酸産生の亢進およびインスリン抵抗性による腎での尿酸排泄低下の両面から高尿酸血症を惹起するとされている。

解説

「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン」痛風・高尿酸血症の診断・治療について

1.高尿酸血症の定義と痛風の診断
1)高尿酸血症の定義
 血清尿酸値には著明な性差があることが知られている。女性ホルモンには腎からの尿酸排泄を促進する作用があるために、閉経前の女性では男性に比して1〜1.5mg/dl程血清尿酸値は低い。しかし、閉経後には血清尿酸値は加齢と共に上昇し、次第に血清尿酸値の男女差は小さくなってくる。
 治療ガイドラインでは高尿酸血症の定義として、尿酸の溶解度に基づいて性・年齢を問わず、血漿中の尿酸溶解度である7.0mg/dlを正常上限とし、これを超えるものを高尿酸血症と定義している。老若男女を問わずに血清尿酸値が7.0mg/dlを超えたものを高尿酸血症としていることに注意していただきたい。

2)痛風の診断

 痛風関節炎は、以前から高尿酸血症を指摘されている患者の第1中足趾節(metatarsophalangeal:MTP)関節などに発赤、腫脹を伴う急性関節炎が出現した場合に診断できる。診断基準はアメリカリウマチ学会のものがよく用いられている。確定診断の上で重要なことは可能な限り腫脹関節より関節液を採取し偏光顕微鏡で観察し好中球に貧食された尿酸1ナトリウムの針状結晶を証明することである。
 診断には以下の点に留意する必要がある。
@痛風は高尿酸血症を基礎にもち、尿酸塩結晶の析出による痛風関節炎や痛風結節を来す疾患であり、診断にはその臨床的特徴が参考となる。
A痛風の臨床的特徴
 痛風関節炎は激烈な疼痛で突然に発症する単関節炎であり、圧倒的に男性に多い。痛風関節炎の好発部位としては第1中足趾節関節であり、同部位に赤発、腫脹、圧痛、局所熱感を認める。発作は24時間以内にピークに達し、通常7〜10日で完全に緩解する。
B痛風の検査の特徴
 高尿酸血症は男女問わず、血清尿酸値が7.0mg/dlを超えるときに定義される。関節液検査において偏光顕微鏡にて負の複屈折性を有する尿酸塩の針状結晶を認める。尿酸塩を含んだ痛風結節を認め、骨・関節のX線検査において尿酸塩による骨破壊像であるpunched out像を認める。
C高尿酸血症の病型診断
 高尿酸血症の病型分類は表2に示すように、単位時間当たりの尿中尿酸排泄量から求められる尿酸産生量と、尿酸クリアランスから算出されるが、尿酸産生量が0.51mg/kg/時より高ければ尿酸産生過剰型、尿酸クリアランス(CUA)が6.2ml/minより低ければ尿酸排泄低下型と診断することになる。
D痛風の鑑別診断としては慢性関節リウマチ、偽性痛風、感染性関節炎、蜂窩織炎、外反母趾などがあげられる。


2.痛風・高尿酸血症の治療

1)急性痛風関節炎(痛風発作)に対する治療
 痛風関節炎は疼痛が激しく、短期間ではあるが著しく患者のQOLを低下させる。また痛風関節炎の経験は、原因となる高尿酸血症の長期治療へ導入する上でも重要であり、関節炎の沈静化をもって治療が終了したと考えてはならない。痛風関節炎の治療としては、コルヒチン、NSAID、ステロイドの3種類の薬剤が用いられる。コルヒチンは痛風発作の前兆期に少量のみ予防的に用いる。発作極期にはNSAIDの短期大量投与が推奨されている。ステロイドは経口投与や関節内投与などで用いられ、重症関節炎、多発性関節炎、NSAIDが使用できない腎機能低下患者などに使われる。また痛風発作時に血清尿酸値を変動させると発作の増悪を認めることが多いため、発作中には尿酸降下薬を開始しないことが原則となる。

2)高尿酸血症に対する治療
 痛風・高尿酸血症の治療目的は、まず痛風関節炎の発作を防ぐことである。さらに、高尿酸血症の合併症である腎障害(痛風腎)、尿路結石を発症、進展させないことはより重要となる。また痛風・高尿酸血症には高脂血症、高血圧、耐糖能異常、肥満などの生活習慣病が高率に合併することが知られ、このような合併症が虚血性心疾患や脳血管障害の発症率を高くしていると考えられているので、血清尿酸値のコントロールだけでなく、合併症に対する十分な配慮も重要となってくる。以上のことを踏まえて治療を行うが、血清尿酸値は6mg/dl以下のコントロールすることが望ましいとされている。高尿酸血症の治療指針を図5に示す。

3)尿酸降下薬の選択
 尿酸降下薬には尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬がある。高尿酸血症はその成因によって尿酸産生過剰型と尿酸排泄低下型に大別されるが、前者には尿酸生成抑制薬を後者には尿酸排泄促進薬を使用するのが原則となる。ただし、尿路結石の既往や保有例あるいは中等度以上の腎機能障害例には、尿酸排泄促進薬は尿中尿酸排泄量を増加させこれらの合併症を増悪させる可能性があるので好ましくなく、病型にかかわらず尿酸生成抑制薬で尿酸排泄量を抑制する必要がある。また現在使用されている唯一の尿酸生成抑制薬であるアロプリノールは、腎機能障害例ではその活性代謝産物であるオキシプリノールの蓄積性から副作用が起きやすいことが知られている。これを避けるためには腎機能に応じてアロプリノール投与量を調節する必要がある。
 尿路結石の予防には、低プリン食とアロプリノールを用いた高尿酸尿症対策に加えて、尿量を1日2000ml以上保つように飲水指導を行い、また食事療法と尿アルカリ化薬により尿pHを6.0〜7.0に保つ尿路管理が重要となる。

4)高尿酸血症を合併した高血圧の治療
 最近の大規模臨床研究の成績から高尿酸血症が心血管疾患の独立した危険因子であることが次第に明らかになってきている。本邦においても箱田らは1万人を越えるコホート研究から、血清尿酸値は男女において総死亡のリスクファクターであることを示し、男性においては8.0mg/dl以上、女性においては6.0mg/dl以上の血清尿酸値の群において、その後の総死亡の有意な上昇が認められたとしている。また女性においてのみ血清尿酸値と心血管疾患死亡の間に有意な関連を認めたと報告しており、6.0mg/dl以上の血清尿酸値の群において死亡リスクの上昇を認めたと報告している。また、特に高血圧患者においては高尿酸血症が心血管障害の独立した危険因子であることが一層明らかとなってきている。血圧が良好にコントロールされた本態性高血圧患者を対象にしたWorsite Studyにおいて、心血管疾患(CVD)発症率(年齢と性で補正済み)は血清尿酸値と正の相関を示しており、血清尿酸値の低い群に比し高い群ではCVD発症の相対危険度は1.48であったとされている。これらの成績から血清尿酸値が男性で7.6mg/dl以上、女性で6.2mg/dl以上で心血管事故が増加すると報告している。これらの点を踏まえて治療ガイドラインでは、高尿酸血症を合併した高血圧の治療チャートを示している。ここで尿酸が下がる降圧薬には?1遮断薬、ACE阻害薬、Ca拮抗薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬のロサルタンなどがある。
5)生活指導 
 高尿酸血症の生活指導は、食事療法、飲酒制限、運動の推奨が中心となる。


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肥満、インスリン抵抗性と高尿酸血症の関連

 環境
 運動不足→(内臓)肥満
 過食           ↓
         インスリン抵抗性
               ↓
 脂肪合成亢進  高インスリン血症     耐糖能障害
 
      高尿酸血症
  ↓             ↓             ↓     
 中性脂肪増加    高血圧            糖尿病
                ↓
             動脈硬化性疾患

痛風関節炎の診断基準(アメリカリウマチ学会)

1.尿酸塩結晶が関節液中に存在すること
2.痛風結節の証明
3.以下の項目のうち6項目以上を満たすこと
a)2回以上の急性関節炎の既往がある
b)24時間以内に炎症がピークに達する
c)単関節炎である
d)関節の発赤がある
e)第1中足趾節関節の疼痛または腫脹がある
f)片側の第一中足趾節関節の病変である
g)片側の足関節の病変である
h)痛風結節(確診または疑診)がある
i)血清尿酸値の上昇がある
j)X線上の非対称性腫瘍がある
k)発作の完全な寛解がある

尿酸産生量(EUA)と尿酸クリアランス(CUA)による高尿酸血症の病型分類

病型            EUA(mg/kg/時)        CUA(mL/分)

尿酸産生過剰型     >0.51       および     ≧6.2
尿酸排泄低下型     <0.48       および     <6.2
混合型           >0.51       および     <6.2

EUA:〔尿中尿酸濃度(mg/dl)〕×〔60分間尿量(ml)〕
            100×体重(kg)

CUA:〔尿中尿酸濃度(mg/dl)〕×〔60分間尿量(ml)〕×1.48
       〔血清尿酸濃度(mg/dl)〕×60          体表面積(u)

痛風関節炎の治療

1 痛風発作の前兆期:
 コルヒチン1錠(0.5mg)を用い発作を頓挫させる。
 発作が頻発する場合にはコルヒチン1錠を連日服用させる(コルヒチンカバー)。
2 痛風発作の極期:
 NSAIDsが有効である。短期間に限り比較的大量を投与して炎症を沈静化させる(NSAIDsパルス法)。
3 副腎皮質ステロイドの投与
 NSAIDsが使用不可、NSAIDsが無効、多発性関節炎の場合など
4 発作中には尿酸降下薬を開始しないことが原則
 痛風発作時の血清尿酸値の変動は発作の増悪につながる。
5 痛風関節炎が軽快すれば、コルヒチン、NSAIDs、ステロイドは中止

高尿酸血症の治療指針

            高尿酸血症
            血清尿酸値7mg/dl<
あり                          なし


            血清尿酸値8mg/dl>            血清尿酸値8mg/dl≦

                                         合併症
                              あり                      なし


                                          血清尿酸値            血清尿酸値
                                            9mg/dl>             9mg/dl≦

薬物治療       生活指導         薬物治療       生活指導              薬物治療


尿酸降下薬の選択

尿酸排泄促進薬の適応    尿酸生成抑制薬(アロプリノール)の適応

尿酸排泄低下型           尿酸産生過剰型

副作用でアロプリノールが     尿路結石の既往ないし保存
使用不可                
                      中等度以上の腎機能障害
                      
                      副作用で尿酸排泄促進薬が使用不可


腎機能に応じたアロプリノール使用量の目安

    腎機能            アロプリノール投与量
Ccr>50ml/分         100〜300mg/日
30ml/分<Ccr≦50ml/分  100mg/日
Ccr≦30ml/分          50mg/日
血液透析施行例         透析終了時に100mg
腹膜透析施行例          50mg/日


高尿酸血症を合併した高血圧の治療

 高血圧
   +
 高尿酸血症
(血清尿酸値7mg/dl<)

尿酸が下がる降圧薬で血圧をコントロール
140/90mmHg未満
(60歳以上では高齢者の降圧目標)


血清尿酸値8mg/dl≦で治療開始考慮             血清尿酸値7<  <8mg/dl  生活習慣を改善しながら経過観察


病型分類に即した尿酸降下療法と尿路管理            血清尿酸値の上昇傾向


 血清尿酸値6mg/dl以下を目安とする。
 心血管リスクの減少に関連する尿酸値を考慮
 (血清尿酸値:男性4.5<  <6mg/dl、女性3.2<  <4.6mg/dl)


高尿酸血症の生活指導

1 肥満の解消
2 食事療法
 ・摂取エネルギーの適正化
 ・プリン体の摂取制限
 ・尿をアルカリ化する食品の摂取
 ・十分な水分摂取(2000ml/日以上)
3 アルコール摂取制限
 ・日本酒では1合/日、 ビールでは500ml/日、ウィスキーでは1杯/日
 ・禁酒日2日/週以上
4適度な運動
 ・有酸素運動
5ストレスの解消

続く、


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